527年，拜占庭皇帝查士丁一世去世，其外甥查士丁尼继位，即有名的查士丁尼一世。为恢复昔日罗马帝国的版图，他对内厉行改革，加强中央集权，对外积极向东、西两个方向举兵扩张。他向东方的征讨重开了罗马波斯战争。在以后的100多年内，拜占庭与萨珊波斯之间先后进行了五次大规模的争霸战争。
第一次战争：528—531年。527年，刚刚继位的查士丁尼一世就任命22岁的贝利撒留为东征大元帅。528年，波斯先发制人，命大将扎基西斯率3万大军向拜占庭军发动猛烈进攻，在529年的尼亚比斯首次战役中击败贝利撒留，并直扑上美索不达米亚平原上的战略重镇德拉城。530年的德拉城战役，波斯大军全军溃败，后来从叙利亚沙漠方向发动的多次进攻也在贝利撒留的巧妙反击下失败。531年，双方在卡尔基斯会战，波斯打退了贝利撒留的进攻。532年双方媾和，拜占庭撤回德拉城驻军，向波斯支付1000磅黄金。
第二次战争：540—545年。540年，库斯鲁一世率大军从首都泰西封出发，对拜占庭的幼发拉底防线发动突然袭击，先后攻下希拉波利斯、卡尔基斯，直捣叙利亚首都安条克。经过激烈战斗，波斯攻下该城，并大肆烧杀抢掠。543年，乘拜占庭内讧之机，库斯鲁一世进占亚美尼亚，全歼了前来进攻的3万拜占庭大军。544年，库斯鲁再次亲征上美索不达米亚，围攻首府尼德撒城数月之久，但未果而撤。545年，双方缔结5年停战协定，拜占庭收复波斯占领的全部领土，支付赎金2000磅黄金。
第三次战争：549—562年。547年，库斯鲁一世率8万大军进占科尔奇斯王国，并攻陷拜军的庇特拉要塞。549年，查士丁尼一世应科尔奇斯人的邀请，派大军进攻庇特拉要塞。
经过3年断断续续的攻战，拜占庭军队夺回庇特拉要塞，波斯军伤亡惨重。此战之后，双方在高加索山麓又进行了6年的拉锯战。拜占庭先赢后输，波斯军队连续获胜。
555年，法息斯河口一战，拜占庭军队背水一战，向轻敌冒进的波斯军队发起反攻，消灭敌1万余人，大获全胜。562年双方再次媾?和，波斯放弃对科尔奇斯的领土要求，拜占庭每年向波斯支付黄金1.8万磅，有效期50年。
第四次战争：571—591年。571年，查士丁尼二世停止向波斯支付年金，库斯鲁一世以敌人毁约为名率军进攻德拉城，经5个月的厮杀破城而入。索得黄金4万磅后，波斯撤军。589年，波斯发生内乱，拜占庭皇帝莫里斯派7万大军援助库斯鲁二世夺取王位。
591年，拜军在幼发拉底河畔击败波斯军，杀掉篡位者，攻陷泰西封，扶库斯鲁二世登上波斯王位。波斯则将亚美尼亚的大部分和伊比利亚的一半割让给拜占庭，并订立“永久和平协定”。
第五次战争：603—631年。库斯鲁二世乘拜占庭内乱之机于606年率大军西征，战火又起。波斯军经过9个月战斗攻陷德拉城。608年，波斯分两路大军西进，一路攻占卡帕多西亚、比西尼亚、卡拉奇亚，另一路攻占卡尔西顿城，并联合阿瓦尔人和斯拉夫人威胁君士坦丁堡。这时，拜占庭内战方酣。波斯大军长驱直入，609年攻下叙利亚，611年再下安条克，613年攻下耶路撒冷城，并把该城洗劫一空。616年，巴夏·巴尔兹又率波斯大军侵入埃及，攻陷亚历山大里亚，到619年征服整个埃及。同时，另一支大军出征小亚细亚，直抵博斯普鲁斯海峡，再次威胁君士坦丁堡。至此，波斯版图达到极点，萨珊的势力达到了空前绝后的顶峰。617年，波斯军又一次攻占卡尔西顿城，并联合蛮族共同进攻君士坦丁堡。
620年，巴尔兹从埃及赶到卡尔西顿，参加对君士坦丁堡的围攻。在海上攻势受挫后，双方达成休战协定。利用休战之机，拜占庭皇帝希拉克略做好了各种准备。622年，他亲率大军避开正面敌人，乘军舰出其不意地在小亚细亚的伊索斯港登陆。
波斯军慌忙派军火速赶往伊索斯。双方在卡帕多西亚遭遇。拜军大败波军，乘胜收复失地，占领科尔奇斯、亚美尼亚、美地亚。至625年，希拉克略平定小亚细亚西部。