1511年10月，威尼斯、罗马教皇、西班牙、英国和瑞士组成“神圣同盟”，共同对法作战。1512年，法军以2.5万人、火炮50门的兵力在拉韦纳击溃由1.6万人、24门火炮组成的西班牙军队。但是，由于政治形势的逆转，“神圣罗马帝国”皇帝从法军召回德国雇佣兵、瑞士雇佣兵投向威尼斯，法军被迫退却，并于1512年底放弃伦巴第。
法兰西斯一世继位后，又准备大举侵略意大利。他于1515年9月在距米兰17公里处的马里尼亚诺击溃米兰公爵的瑞士雇佣军，又夺走米兰公国。1516年8月，法西两国签订《努瓦永和约》，把米兰和那不勒斯分别划归法国和西班牙。
教皇也于1516年底同法兰西斯一世签订教务专约，承认法对米兰、帕尔马、皮亚琴察的占领。1517年，法、西和“神圣罗马帝国”缔结《康布雷条约》，肯定了法国在意大利的既得利益和优势地位。然而，争霸战争不会就此结束。
第三时期：1521—1559年。这一时期以1519年西班牙国王查理一世当选为“神圣罗马帝国”皇帝(即查理五世)后，法、西瓜分意大利的战争为标志。这一时期共爆发6次战争，被卷入的有罗马教皇、威尼斯、瑞士、英国和土耳其。查理五世力图把法军赶出意大利，他得到英国、罗马教皇、曼图亚和佛罗伦萨等国的支持，威尼斯则是法国的同盟军。1521年战争爆发，1522年法军在比科卡战中失利，德国雇佣军打败了担任法军突击力量的瑞士雇佣军。1525年2月的帕维亚一战，法军惨败，法皇被俘。1526年，法皇法兰西斯一世回国后立即加入罗马教皇在英国支持下建立的旨在使意大利摆脱西班牙桎梏的“科尼亚克同盟”，参加同盟的还有威尼斯、米兰和佛罗伦萨。1527年，战争再度爆发，双方各有胜负。
1529年，法国在不利形势面前被迫与查理五世签订和约并放弃对意大利的主权要求。
7年过后，法兰西斯一世再次挑起战争，占领了皮埃蒙特和萨伏依。1538年，法国和“神圣罗马帝国”签订为期10年的停战协定。法国使者在米兰被杀一事引起了1542—1544年的战争。法国同丹麦、瑞典、奥斯曼帝国结盟，查理五世与英国结盟。法军先后占领威尼斯和马里尼亚诺，但查理五世却攻入法国境内。双方于1544年签订《克雷普和约》。1551年再度爆发意大利战争。交战双方互有胜负，谁也不占明显优势。1559年4月，法西缔结《卡托—康布雷西和约》，正式结束了法国对意大利的争夺，西班牙在米兰公国、那不勒斯王国、西西里和撒丁的统治得以巩固，意大利的分裂局面依然继续。
意大利战争是一场法、西霸权争夺战，是中世纪欧洲封建王国领土扩张战争的继续。
它不是一场进步和正义性质的战争。它先后经历了几代国王，持续65年之久。它促进了法国中央集权制度的巩固和经济调整。铸炮业、造船业、印刷业、采矿业等日益兴旺，度量衡得到统一，税收制度得以建立，最庞大而有效的官僚机构在法国形成。发端于路易十一时代的法国专制君主制经受住了长期战争的考验，这从客观上有利于法国政治、经济和军事的发展。
与此相对应的是，长期的战争使意大利更加分裂，经济发展受到严重破坏。在佛罗伦萨，呢绒年产量从15世纪末的2.5万匹下降到1530—1540年间的几百匹。到17世纪，意大利的经济特别是手工工业进一步衰落。意大利的资本主义萌芽也随之日趋枯萎。
意大利战争集中体现了中世纪欧洲封建王朝战争的特点：为领土和财富而随时发动战争;战争各方利益关系复杂，敌友关系变幻莫测;只以对方军队为攻击目标，只求征服对方，不打歼灭战，等等。在战争期间，经过改进的火器(火枪和轮式炮架青铜火炮)首次得到广泛使用，炮兵首次参加野战和堡垒、设防城镇的攻防战斗;对要塞经常采用围而不攻的战术;野战部队用于为受敌围困的据点解围;攻击要塞时首先构筑围攻线，围攻线必须设在要塞防御工事炮火射程之外，尔后构筑土木工事，形成阻援线，此后才逐步展开攻击。这场战争表明，雇佣军是不可靠的，其战斗力取决于交战国的政治和经济状况、取决于雇佣兵的民族特点和是否及时发放薪饷。政治形势决定战略形势，而军事行动不能对战争结局产生本质的影响。这就是意大利战争的军事意义。